Wszystko zaczęło się tuż po wojnie, gdy 1 września 1945 roku powołano Liceum dla Dorosłych w Opolu z siedzibą na początku przy ulicy Gostawickiej, a następnie Bończyka 11. Pierwszym dyrektorem tej szkoły była legendarna już dziś dr Stefania Mazurek, która kierowała nią do roku 1950. Był to najtrudniejszy okres w historii szkoły i jej dyrektorki. Brakowało wszystkiego: podręczników, pomocy dydaktycznych, programów nauczania. Nie brakowało tylko entuzjazmu nauczycieli i uczniów. W październiku 1950, nękana ciągłymi wizytacjami kuratoryjnymi i kontrolami Służby Bezpieczeństwa pod zarzutem „nieodpowiedniego werbunku i stosowania praktyk religijnych”, Stefania Mazurek musiała zrezygnować z pełnionej funkcji. Zlikwidowano też Liceum dla Dorosłych, a w jego miejsce utworzono Liceum Korespondencyjne (a następnie Liceum dla Pracujących). Przez następne 15 lat – Józef Adamczyk, przedwojenny nauczyciel szkół polskich na Zaolziu, oraz tajnego nauczania w okresie okupacji, a po wojnie organizator oświaty na Śląsku Opolskim. Od 1975 roku kierował szkołą Jan Cipior.
Szkoła wielokrotnie zmieniała zakres i profil swojej działalności. W latach pięćdziesiątych posiadała kilka filii na terenie całego województwa, które później się usamodzielniły; w 1981 roku do istniejącego już Liceum Zaocznego włączono Szkołę Podstawową dla Pracujących, zaś Zespół Szkół powołany został 1 IX 1983 r. W jego skład weszły wówczas: Zaoczne Liceum Ogólnokształcące, Szkoła Podstawowa dla Pracujących oraz nowo powstałe Liceum Medyczne. W roku 1984 rozpoczęło także działalność Medyczne Studium Zawodowe – Wydział Opiekunek Dziecięcych. Uroczyste wręczenie dyplomów pierwszym absolwentkom Liceum Medycznego odbyto się w czerwcu 1988, a ostatnie w czerwcu 1997 roku. Od 1 IX 1992 roku w strukturze Zespołu Szkół działa V Liceum Ogólnokształcące (aktualna nazwa tej szkoły Publiczne Liceum Ogólnokształcące Nr V). Jednym z najważniejszych wydarzeń w życiu szkoły był wybór jej patrona.
Uroczystość przyjęcia imienia nowego patrona odbyła się 25 X 1990 roku w wypełnionej po brzegi dużej sali opolskiego Teatru im. Jana Kochanowskiego. Od 2002 roku dyrektorem Zespołu Szkół jest Danuta Katorosz. Od roku szkolnego 2002/2003 nastąpiły dodatkowe zmiany w strukturze Zespołu Szkół im. Prymasa Tysiąclecia Stefana Kardynała Wyszyńskigo. Włączono doń Liceum Ogólnokształcące dla Dorosłych (funkcjonujące dotychczas w budynku przy ul. Ozimskiej 49), a w ramach szkoły młodzieżowej działalność rozpoczęło Publiczne Liceum Profilowane Nr II.